张大千第一次来敦煌是在1941年3月。那时他偕夫人杨宛君、次子张心智及学生数人，经过长途跋涉，终于到达了向往已久的莫高窟。
初临莫高窟，张大千便迫不及待地提灯入洞，只见依稀的灯光下，石窟内的所有墙壁，从顶到脚，都绘满了五彩缤纷的各种壁画，甚至在连接洞口的甬道墙壁上，也精细地画满了壁画，铺天盖地，没有一点间隙，真如一座金碧辉煌、满目灿烂的艺术宫殿！张大千对随行及家人说：“不得了！比我想像中不知伟大了多少倍。原定计划是来此观摩三月，恐怕留下来半年都还不够。”
壁画面积很大，有的高达十二丈之巨，而张大千带去的纸显然太小，他便雇用喇嘛拼缝画布、粘接蜡纸。壁画上的人物，大小高低不一，高的至天花板，低的离地二尺，为了完整再现壁画，张大千要求自己一行严格按照壁画的大小临摹，因此蹲着画、架梯子画、仰卧画、悬空画是常有之事，他说：“临摹壁画的原则，是完全要一丝不苟地描，绝对不能参入己意，这是我一再告诉门生子侄们的工作信条。……临摹的每幅壁画，我都要题记色彩尺寸，全部求真。”
就这样画一幅画，少则数日，多则数月，张大千一行孜孜不倦地工作了两年多，总共画成了276件。
敦煌之行，张大千感觉受益无穷，尤以意志得到很大的磨练。他说：“我在敦煌工作，有多方面帮忙都感觉非常困难，揣想起来，古人比我们更困难。我们在敦煌的时候还有洋蜡烛，虽然不太好，总比油灯好得多。古人在洞中绘画，由于光线不够，其困难是可想而知的。而且天花板往往几丈高，要画屋顶，一定要睡着、躺着才能够画，但古人的画虽然在天花板顶上，也没有一处软弱的，还有靠近地面的地方，离地只有二尺高，要画一尺或八寸的人物，画的还有一个大故事，这么小的人物，叫我们放在桌子上来画，已经觉得很辛苦了，而他们却在地上侧睡着画，比仰天画还要难。”
张大千深知这里的壁画是人间稀罕的艺术精品，他因此而完成了平生仅有的一篇学术论文《关于敦煌壁画》。在形容壁画之美时，他曾风趣地说：“有不少女体菩萨，虽然明知是壁画，但仍然可以使你怦然心动。”他还说：“敦煌壁画所绘之人物，可以考究隋、唐之衣服制度，可以补唐末五代史书之阙文，我认为其历史考证之价值，重过艺术之欣赏！”从壁画上的获知，大大促进了他对隋唐衣冠文物、乐器歌舞等内容的了解，充实了他历史方面的知识，最重要的是其技法获得提升。这种影响最显着地表现在其人物画上。有人称其吸尽人物画之精髓，从此画风高古、雄伟、瑰丽，超越两宋前人，所谓
“吴带当风，曹衣出水”者，大千先生已兼得吴曹之长。
对敦煌壁画接触得越久，张大千越为其所征服。他后来多次指出：“在艺术方面的价值，我们可以说，敦煌壁画是集东方中古美术之大成，敦煌壁画代表了北魏至元一千年来我们中国美术的发达史。换言之也可以说是佛教文明的最高峰……敦煌壁画早于欧洲的文艺复兴约有一千年，而现代发现尚属相当的完整，这也可以说是人类文化的奇迹！”
为了让更多的人了解敦煌艺术，张大千将自己临摹的壁画精品相继在成都、重庆、上海等地展出，撰文介绍有关内容，并出版了三集《敦煌临摹白描画》。画展给平静的美术界带来一声春雷。许多人通过张大千的画作认识敦煌的壁画，并为这沙漠中宁静却跃动的美而感叹。史学大师陈寅恪评价张大千的敦煌行说：“敦煌学，今日文化学术研究之主流也。大千先生临摹北朝、唐、五代之壁画，介绍于世人，使得窥见此国宝之一斑，其成绩固已超出以前研究之范围。何况其天才特具，虽是临摹之本，兼有创造之功，实能于吾民族艺术上，别阔一新境界。其为敦煌学领域中不朽之盛事，更无论矣。”
当时，社会上也有张大千临摹而破坏敦煌壁画的流言。这个流言甚至还流到了现在。那么，张大千先生究竟有没有破坏敦煌壁画呢？这一“历史谜团”其实早被解开和澄清。1988年1月8日，国家文物委员会主办的《中国文物报》发表了长篇调查报告《中国文物界中的一桩大冤案--记张大千“破坏敦煌壁画”一案的来龙去脉》，向海内外公众详尽披露了所谓张大千“确实破坏过敦煌壁画”等种种流言产生的经过和内幕详情。接着，中新社又以《张大千“破坏敦煌文物”的历史疑案已被澄清》为题向海内外发了通稿，国内外的许多媒体纷纷登载，可以说，张大千敦煌蒙冤已得到彻底的昭雪。
说到敦煌保护问题，又不能不提及于右任先生。1941年秋，时任南京国民政府监察院院长的于右任，奉命西行视察，专程来到了敦煌，并于中秋节赶到了莫高窟。当晚张大千先生邀请他共度中秋节。席间谈及了莫高窟的价值以及敦煌文物失散严重的情况，于右任感到焦虑，表示要为保护莫高窟多做工作。在于先生的努力下，1943年3月，终于成立了“国立敦煌艺术研究所筹备委员会”.从此，敦煌有了专门的保护研究机构。
1944年2月1日，国立敦煌艺术研究所正式成立，常书鸿任所长，共招聘员工18名，李浴、史岩、董希文、苏莹辉、潘絜兹等先后赴莫高窟工作。在工作、生活极其简陋的条件下，他们开始对敦煌石窟进行保护和研究、临摹壁画等。据微信IART
